氨基的保护和脱除是有机合成中常用的策略, 在药物、天然产物等研究中屡见不鲜。氨基的常见保护基团主要有三类: 烷氧羰基保护、酰基保护、烷基保护。苄基作为一种烷基保护基, 可通过适当的卤代物在碱性条件下引入。苄基的脱除也相对容易,可通过催化氢解、液氨和钠或锂、氧化脱苄、酸解脱苄等方法脱保护。除此之外, 苄基保护的有机胺能在强碱、亲核试剂、有机金属试剂的存在下保持稳定, 因此苄基成为氨基保护最常用的基团之一。
1 还原脱苄
还原脱苄大都采用催化氢解, 即N-苄基的C-N键在催化剂作用下发生σ-断裂而脱苄。催化氢解具有反应条件温和、产率高等优点, 是目前应用最广泛的脱苄方法。
1)催化氢解
催化氢解脱苄是较为常用的脱苄方法, 其过程为氢气首先被吸附在催化剂上形成原子氢, 随后苄基保护的有机胺与催化剂络合、C-N 键发生断裂、苄基与原子氢形成甲苯, 而胺与原子氢形成脱去苄基的仲胺或伯胺。
对于常见的N-苄基, 催化氢解都能较好地脱除, 而且对O-苄基、卤素也有一定的脱除效果。除此之外, 催化氢解以氢气为氢源, 在反应过程中需要一定的压力, 有时为了加快反应速度还需在加条件下进行。反应温和、产率高是催化氢解脱苄的最大的优势, 但其选择性差、不适用于易被还原的底物是其最主要的缺点。
实例1：
催化氢解在多官能团的氮杂环脱苄研究中优势明显, 使用Pd(OH)2/C 为催化剂在室温下快速氢解N-苄基胺生成脱苄产物2。而底物中叔丁基二甲基硅烷基、四氢吡喃基和三甲基硅烷基等对酸敏感的基团在该脱苄反应过程中也未被破坏. 反应以强极性的甲醇作溶剂, 在101 kPa 的氢气压力下氢解, 数小时就能以较高的产率(81%～99%)反应完全. 该方法快速、高效、温和, 尤其适宜于含有敏感基团的底物脱苄。
2)催化氢转移氢解
催化氢解是以氢气作氢源的非均相催化反应, 因此为加强氢气在催化剂上的吸附, 在实际使用过程中需在一定的压力下进行。某些特定化合物在催化剂作用下发生脱氢作用, 氢原子从供体转移给催化剂, 然后传递给要被氢解的底物, 以这样的氢源进行的脱苄反应称为氢转移氢解。
实例2：
甲酸作为一种常见有机氢供体, 能与多数有机溶混溶, 是优良的氢供体。在氨基酸和多肽合成过程中,催化氢转移氢解被用来脱除苄基保护基, 由于环己烯和1,4-环己二烯氢供体与肽及肽衍生物不混溶性, 使得在该条件下的催化氢转移不能发生，利用低浓度的甲酸溶液如体积分数为4.4%的甲酸/甲溶液, 在Pd/C 催化下10 h 就能以较高的产率苄基赖氨酸(25)上的N-苄基。
2 氧化脱苄
还原脱苄虽能脱除大多数有机胺的苄基保护基,但脱除苄基的同时也容易将其他基团脱除,因此该方法选择性差。氧化脱苄是兼具温和和高选择性的脱苄方法, 具体过程为叔胺被氧化剂氧化形成α-羟基苄胺, 随后α-羟基苄胺进一步分解成仲胺及醛, 达到脱苄的目的。
氧化脱苄所用的氧化剂主要有有KMnO4、CrO3、O2、硝酸铈铵(CAN)和2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌(DDQ)等。
3 强碱条件下脱苄
传统催化氢解和催化氢转移氢解虽能高效脱去氮原子上的苄基,但对某些底物如 N-酰基-N-苄基衍生物或芳香杂环的脱苄往往不成功。可溶性碱金属和有机金属试剂可用于切断 N-苄基、O-苄基中 C-N、C-O 键, 是催化氢解的替代方法。
碱金属脱苄的过程是金属的电子转移到反应底物生成负离子自由基, 负离子自由基裂解产生苄基自由基和胺负离子, 苄基自由基获取氢原子生成甲苯, 胺负离子获取质子得到胺。
近年来, 越来越多的研究表明, 强碱金属和有机金属试剂可用于较难脱苄的底物, 该方法虽具有高效、快速等特点, 但由于该方法中涉及到活泼金属试剂, 低温、无氧的操作环境, 其苛刻的反应条件大大限制了应用。
实例3：
采用甲基锂与苄基取代的吲哚类衍生物（64） 反应, 制得脱苄产物吲哚类似物。此外, 正丁基锂和二异丙基氨基锂(LDA)等有机锂化合物同样用来作为脱苄基试剂, 且无需在低温下进行, 上述试剂的反应条件较碱金属脱苄温和. 因此, 有机锂化合物广泛地合成吲哚和吲哚类衍生物。
4 酸解脱苄
与其他脱苄方法相比,酸解脱苄反应迅速且操作简单, 因此也是一类重要的脱苄方法。酸解脱苄就是苄基保护的底物在酸的作用下,脱除苄基得到游离胺或有机胺盐的过程。
酸解脱苄过程需要在酸性环境中进行,因此底物需对酸具有较好的耐受力, 常用催化酸解脱苄的酸有三氟乙酸(TFA)、三氟甲磺酸(TfOH)、对甲苯磺酸(p-TsOH)等。酸解脱苄过程操作简单, 反应迅速, 但是仅对某些底物有较好的脱苄效果, 不具备通用性。
实例4：
吡唑是一类具有广泛药物活性的基团, 近年来大量吡唑衍生物被合成出来。尤其值得注意是含有1-芳基吡唑结构的celecoxib (78), 它是选择性环氧酶-2 (COX-2)抑制剂, 可用于治疗骨关节炎、类风湿性关节炎和急性疼痛等症状。
通过Ugi反应/脱苄基化/肼介导的环化的三步反应来合成3-羟基吡唑的方法，该方法脱苄基时, 采用10%TFA(三氟乙酸)/DCE(二氯乙烷)溶液在微波辅助10min下脱去苄基保护的3-羟基吡唑衍生物的苄基, 产率也超过80%。相比于其他传统脱苄方式, 该方法快速高效, 且脱苄产物的分离也较简单。
5 其它脱除方法
1) 硝解脱苄
硝解脱苄即底物中的苄基与硝化试剂反应得到硝基或亚硝基取代的衍生物, 该方法实现了含能材料的脱苄和硝化的一步转化,在含能材料的合成中具有重要应用。硝解脱苄就是硝化试剂首先进攻氮原子, 随后脱去羟胺得到亚胺正离子, 亚胺正离子经水解硝化得到硝基或亚硝基取代的衍生物的过程。
实例5：
亚硝解也可用于苄基的脱保护, 即分子中苄基保护基被亚硝基取代. 由于亚硝基易被氧化成硝基, 因此亚硝解脱苄在含能领域也有重要应用。以乙酰基二苄基异伍兹烷(4)为原料, 在NOBF4 体系中亚硝解得到了亚硝解的脱苄产物。该方法可将催化氢解不易脱除的4,10 位的苄基脱掉, 获得四乙酰基二亚硝基异伍兹烷。
2) 取代脱苄
取代脱苄就是一种以易脱除的基团取代底物中的苄基得到取代衍生物,而后将易取代的基团脱去得到裸露的N-H键的方法。取代脱苄的取代基一般优先选择氯甲酸酯,用来进行脱苄的氯甲酸酯有氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯和氯甲酸苯酯, 其中苯酯的脱苄效率要高于甲酯和乙酯。
实例6：
利用氯甲酸氯乙酯取代叔胺(90)上的苄基, 而后经甲醇回流得到仲胺的盐酸盐。在反应中, 氯甲酸氯乙酯与叔胺形成季铵盐, 随后分子内脱去一分子氯苄得到化合物(91), 化合物(91)与甲醇加成脱羧后制得仲胺盐酸盐(92)。氯甲酸酯脱苄也是一类重要的脱保护方法, 它适用于多种含氮五元及六元杂环叔胺, 氯甲酸酯的毒性限制了该方法的使用。
3)单电子转移脱苄
实例7：
单电子转移脱苄是一种新方法, 即以9,10-二氰基蒽作为电子受体, 底物在光照条件下由基态络合物发生单电子转移, 同时自身被氧气及碳亲核试剂进攻后得到亚胺正离子, 亚胺正离子再进行水解得到脱苄的产物107 和苯甲醛, 反应的产率在75%～90%之间。该方法适应多种底物如环叔胺和脂肪叔胺, 同时羟基及酯基能在该反应中保持稳定。
4)格氏试剂脱苄
格氏试剂具有强亲核性,在有机反应中具有重要应用,是增加碳链长度和进行衍生化的重要试剂。
实例8：
在使用2-氰基吲哚(112)合成含有手性取代基的吲哚衍生物过程中, 发现该反应得到的并非是单一的吲哚酮, 而是含有手性取代基的吲哚酮和脱去苄基的吲哚酮的混合物苄基，而在甲苯中反应仅得到脱苄基吲哚酮。
5)酶催化脱苄
因生物催化脱保护不需高温苄基，高压和有毒的试剂,对环境影响小, 同时具有高选择性脱保护的特点, 该方法已成为脱保护的一大热点。其中,水解或氧化还原酶已经被证明可用于多种官能团选择性修饰, 酰基转移酶、酯酶、脂肪酶和蛋白酶被认为是烷基酯脱保护的有效酶, 氧化还原酶也已显示出N-脱保护反应的潜力。
实例9：
以漆酶和2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧化物(TEMPO)组成的混合氧化体系可以实现脂肪胺、环状和芳香胺高选择性温和脱保护。该反应对N-苄基化的仲胺表现出较好的反应活性, 但它不会改变O-苄基化的醇或N-苄基化的叔胺, 这是其他化学脱保护方法较难实现的, 适合广泛用于合成化学, 如氨基酸或核苷化学。
总结
综上所述, 脱苄的方法有很多, 各有特点。催化氢解和催化氢转移氢解脱苄是使用最广泛的方法, 其优点是反应温和, 产率高, 但也存在选择性差、成本高, 往往不适用于含不饱和键底物的缺点。因此, N-苄基脱除方法要根据具体反应底物的结构进行合理选择, 选用不同的脱苄策略。
(内容摘自：有机化学, 2019, 39, 2428)
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