还原脱苄虽能脱除大多数有机胺的苄基保护基苄基, 但脱除苄基的同时也容易将其他基团脱除, 因此该方法选择性差. 氧化脱苄是兼具温和和高选择性的脱苄方法, 具体过程为叔胺被氧化剂氧化形成α-羟基苄胺, 随后α-羟基苄胺进一步分解成仲胺及醛(Scheme 4), 达到脱苄的目的[8,9,54]. 氧化脱苄所用的氧化剂主要有有KMnO4、CrO3、O2、硝酸铈铵(CAN)和2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌(DDQ)等.
CAN是氧化脱苄中应用最广泛的氧化剂, 其具有反应活性高、条件温和、操作方便、后处理简单、污染小, 具备一定的选择性等特点. 由于CAN在多数有机溶剂中溶解度低, 在水中溶解度高, 因此CAN参与氧化脱苄反应大多在水、乙腈的混合溶剂中进行[55]. N,N-二苄基是构成NH2基团保护的重要形式, 已广泛应用到亲核加成或周环反应. 然而对于含敏感基团的底物而言, 催化氢解选择性脱保护得到氨基或单N-苄基化合物的途径是困难的. 在苄基酯或苄基醚存在下含有两个N-苄基取代基的叔胺37, 很容易用CAN进行选择性脱单苄基[56](Eq. 17).
催化氢解是应用最广的脱苄方法, 但是对于含有不饱和键的底物往往导致双键的还原和脱苄同时发生, 得不到期望的脱苄产物. CAN作为脱苄的氧化剂, 不仅能高效脱除苄基, 而且对不饱和键显示出一定的化学惰性, 能够保留底物中的不饱和键. Torres等[36]使用CAN氧化苄基保护的氮杂[4.3.3]螺桨烷(39), 能够脱去苄基得到裸露的仲胺, 螺桨烷骨架上的双键并未发生变化(Eq. 18). 该脱苄方法对于含不饱和键的底物具有良好的选择性, 解决了还原脱苄不具选择性的问题.
目前, CAN和DDQ已被广泛用作含苄基保护基团脱保护, 如醇[57,58]和胺[59～61]的脱保护. 传统脱苄方法可以容易地实现杂原子苄基脱保护, 但是仅有少数化合物在多官能团存在下能实现化学选择性脱苄. Bull等[62,63]以不同底物来进行CAN氧化脱苄反应, 详细研究了该脱苄试剂的反应特点. 研究发现, CAN和DDQ虽然均能选择性脱除苄基, 但两者的脱苄效果存在一定差距, 前者优先脱除41中未取代的苄基得到42, 后者则更适用于对含给电子基团的苄基脱除(Scheme 5). 此外, CAN对叔胺有较好的脱苄效果, 而对仲胺往往是化学惰性的. 因此, 在含多苄基的底物中尤其是N,N-二苄基叔胺44, CAN氧化脱苄仅停留在脱单苄的阶段(Scheme 6).
陈树森等[64]选用多种不同氧化剂对HBIW进行了一系列研究, 氧化剂弱, 反应不发生; 氧化剂强, 笼型骨架解体. 鉴于HBIW脱苄产物含有裸露的N—H键,在多数的氧化体系中的稳定性要远低于HBIW, 因此在脱苄过程中必须及时保护脱苄产物. 他们采用酸酐为反应介质, 在冰盐浴中用KMnO4氧化HBIW得到了脱苄乙酰化的产物46 (Eq. 19), 而使用CrO3氧化脱苄[65]则往往将苄基氧化成苯甲酰基未得到脱苄的产物.
氧气是另一类重要的脱苄反应氧化剂, 尤其适用于含氮杂环, 在碱性条件下可提高其反应活性. 1983年,Gigg等[66]首次报道了使用t-BuOK和O2用于吡喃葡萄糖苷的快速N-脱苄基化的实例苄基, 近20年后, Haddach和Kong等[67,68]又用相同氧化试剂实现芳香杂环的N-脱苄基化. Semak等[69]此基础上改进反应条件, 提出了一种环保, 易于处理、经济且高效的脱苄方法, 该方法在碱性介质中使用空气或稀释的氧气作氧化剂, 能快速脱去取代苄基(Eq. 20). 除此之外, 所需的脱苄基化产物可直接用于合成而无需进一步纯化, 反应后处理仅需要酸碱中和萃取除去形成的苯甲酸.
目前, 以O2为氧化剂的脱苄方法经过几十年的发展, 形成了O2和t-BuOK的氧化脱苄体系. 2015年, 朱文通等[70]分别以N-取代苄基咔唑和N-取代吲哚为原料, 在碱性条件氧气环境下脱去苄基得到咔唑和吲哚51 (Eq. 21). 该方法操作简单、反应温和且安全环保, 在天然产物和药物的合成中有重要应用.
2016年, Page等[71]发现了一种1,4-二取代三唑通过烷基化脱苄基制备1,5-二取代三唑的方法, 该方法未使用贵金属催化剂, 简便高效廉价. 他们首先用碘代烷对1,4-二取代三唑进行烷基化, 生成一种反应活性较高的三唑盐53, 然后在t-BuOK的存在下氧化脱去苄基(Scheme 7). 研究同时表明, 碘和t-BuOK的存在对成功脱苄有重要作用.
Zhao等[72]在没有配体情况下使用Pd(OAc)2催化剂催化二取代三唑芳基化偶联得到三取代三唑56, 反应混合物不经过分离直接加入强碱t-BuOK实现氧化脱苄(Scheme 8). 该反应在微波条件短时间内实现偶联、脱苄一锅转化, 脱苄的底物不需分离提纯, 具有操作简单、产率高(产率60%～90%)、反应条件温和等优点. 微波的使用降低了反应的难度, 大大加快了反应的进行, 提高了产率.
Feula等[73]将含有叔和仲苄胺官能团的化合物暴露于碘单质和碳酸铯的氧化条件下, 水解后得到仲胺的脱苄产物, 证实了仲苄基胺通过氧化、水解是脱苄的有效方法. 该方法首先用碘单质和碳酸铯作为混合氧化剂在乙腈中氧化得到亚胺, 随后亚胺经水解得到胺59 (Eq. 22). 该方案操作简单, 产率高产且无需分离纯化, 能选择性氧化脱去仲苄基胺上的苄基, 而对于叔胺苄基具有较好的化学惰性. 该方案不仅能有效地脱去苄基, 还可脱去烷基, 这为苄基、烷基的脱保护策略提供了选择.
偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)也是一种氧化脱苄的试剂, 它不仅能脱去N-苄基, 而且在多种官能团存在下具有选择性. Kroutil等[74,75]提出了选择性脱N-苄基的新方法, 此类试剂尤其适用于多官能团的杂环化合物. 该方法通过苄基保护的底物与DIAD反应可选择性脱除N-苄基(Eq. 23), 而其上的O-苄基并未反应.
Moriyama等[76]开发了一种由碱金属溴化物/过硫酸氢钾复合盐(Oxone)氧化体系脱除N-苄基酰胺和O-苄基醚上苄基的脱苄方法(Eq. 24). 该脱苄方法具有很好的底物普适性, 无论是对氮原子上连有吸电子基团如苯磺酰基、硝基苯磺酰基、苯甲酰基, 还是含有甲基、乙基、异丙基、异丁基、环戊基、环己基、环庚基等供电子的烷基, 均有很好的脱苄效果. 除此之外, 该体系还能脱去O-苄基醚上苄基得到酮类化合物. 该试剂具有对空气稳定、易处理、低毒性且不产生污染环境的产物等特点, 适宜在有机合成中广泛使用.
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