人工智能（AI）改变了药物发现。最近几年，随着技术进步，如使用神经网络进行分子设计与应用知识图来理解靶生物学，基于人工智能的药物发现取得了实质性进展。
几家原生人工智能药物发现公司已将分子推进临床试验，报告称在有些项目中，时间进度大大加快，并降低了成本，在研发领域的期望提升。此外，许多老牌制药公司已经与人工智能公司建立了合作伙伴关系，以探索这项技术。尽管取得了进展，人工智能在药物发现方面仍处在早期阶段，其影响和未来潜力还面临很多问题。
人工智能在药物发现中的价值，包括更高的生产率（更快的速度和/或更低的成本）、更广泛的分子多样性和临床成功机会更多。本文使用公开数据分析了人工智能在这些方面的影响，主要关注人工智能在小分子药物发现中的应用。
ͼ1研发项目和分子数量变化（2010~2021）
a.原生AI药物发现公司；b.排名前二十的制药公司
对小分子药物发现管线增长的影响。研究人员重点分析了24家“原生人工智能”（AI-native）药物发现公司，研究人员用公开数据重建了其中20家公司在2010年至2021年间的管线。在此期间，人工智能药物发现公司的管线快速增长，平均年增长率约为36%。这主要是由药物发现和临床前阶段的分子和项目所驱动（图1a），反映了原生人工智能公司的早期特点。目前，这20家原生人工智能公司的管线包含约160项已披露的药物发现项目和临床前分子，以及约15项临床研发分子。
相比之下，排名前二十的制药公司的内部管线共包含约330项药物发现项目和临床前分子，以及约430项一期研发分子（图1b）。因此，人工智能公司似乎拥有“大型制药公司”一半的药物发现项目和临床前分子。然而，有多少基于人工智能的临床前项目进入临床试验，以及人工智能衍生分子在临床试验中的成功程度还有待观察。
ͼ2人工智能药物发现公司聚焦于现有靶标类别和治疗领域
a.靶标类别；b.治疗领域
人工智能药物发现公司的管线组成。研究人员进一步分析了24家原生人工智能药物发现公司在治疗领域和靶标类别方面的现有管线。只有约1/4的人工智能研发项目和分子可以获得详细的靶标信息，但对这部分数据集的分析表明，原生人工智能药物发现公司通常专注于现有的靶标类别（图2a）。例如，AI公司公开的所有靶标中有60%以上是激酶等酶，G蛋白偶联受体等其他熟知的药物靶标的比例很高。相比之下，排名前二十的制药公司的新靶标和既有靶标管线较均衡（图2a）。
尽管有这些趋势，但仍有报道表明，潜在的人工智能衍生化合物（first-in-class）可用于新靶点，包括蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2、DNA螺旋酶WRN和paracaspase MALT1，人工智能衍生化合物是首先在人体中进行研究或研究性新药（investigational new drug, IND）研究应用的化合物之一。
就治疗领域而言，大多数已披露的人工智能发现项目和分子都在肿瘤学和中枢神经系统领域（图2b）。
人工智能衍生分子的化学结构和性质。关于人工智能衍生分子化学结构的公开数据目前有限。因此，系统的统计分析目前不可行。然而，对有些公开数据的分析可能会预见未来发展。
其中一个例子就是TYK2抑制剂。TYK2是Janus激酶（JAK）家族成员，该家族拥有多种现有抑制剂，包括10种上市产品。这些分子的一个共同问题是对单一JAK异构体的选择性有限，这会影响它们的安全性。人工智能最近发现了一种具有新型变构作用模式的分子，它对TYK2的选择性至少是JAK家族其他成员的20倍，因此安全性可能更好。
有趣的是，当比较AI衍生的TYK2选择性抑制剂与经典的非选择性JAK抑制剂的化学空间时，没有观察到显著差异。
一些靶向血清素受体的分子数据也已披露。人工智能的发现产生了与经典发现分子相当的化学反应。两种靶向血清素受体的AI衍生小分子一种5-HT1A激动剂与一种双特异性5-HT1A激动剂和5-HT2A拮抗剂最近进入临床。基于专利中公布的结构的化学空间分析表明，这些分子占据的化学空间与之前公布的药物相似。这些结果可能反映了他们产生和训练的数据。
综上所述，基于人工智能的策略可以发现与经典发现相当的分子，并有可能探索相邻的化学空间。
人工智能衍生分子的发现时间线。人工智能药物发现的最大希望之一是加速发现时间线例如，快速的靶标识别和验证，或更少、更快的分子设计和优化周期。
众所周知，使用公开可用的数据评估发现时间线非常困难，但我们能够重建特定制药-人工智能合作伙伴和发现项目的大致时间线。根据专利、出版物和公告的时间，发现在不到4年的时间内，多个人工智能项目完成了整个发现和临床前过程。这与行业中5~6年的时间线相比是有利的，而且随着人工智能公司的成熟，时间可能会进一步加快。
结论与展望
药物发现要经过多维度、多步骤的探索和优化。人工智能凭借其解决复杂问题的能力有可能大大改善这一过程。有迹象表明，一股快速逼近的、人工智能推动的浪潮有可能从根本上改变药物发现。
然而，人工智能对不同维度的影响是不同的。分析发现了早期发现效率和生产率提高的迹象；人工智能公司大多成立时间不到10年，其临床前产量达到了20家制药公司的相当大一部分。我们也已经看到了用于主要靶标的新化学方法的例子，以及靶向新生物机制增加分子多样性。
至于其他方面，现在下结论还为时过早。例如，目前很难评估对成本的影响。最重要的是，人工智能的发现浪潮是否会继续，并成功转化为临床和为患者提供更好的药物，还有待观察。
果真如此，基于人工智能的药物发现可能会改变药物研发的游戏规则，尤其是小分子药物发现，有可能让它“赶上”其他具有更快发现时间线的模式，如单克隆抗体。
参考文献：Jayatunga MKP, XIE Wen, Ruder L, et al. AI in small-molecule drug discovery: a coming wave?[J]. Nature Reviews,2022,21:175-176.
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